Dievorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung thiazolsubstituierter β-Lactame.Solche Verbindungen sind vor allem in der phamazeutischen Chemiez.B. als Antibiotika von Interesse.

Unterden antibiotisch wirksamen Verbindungen stellen β-Lactame nach wie vor mit diewichtigsten Vertreter dar. Meist handelt es sich um bicyclischeMoleküle,zu denen unter anderem die Penicilline und Cephalosporine gehören, aberauch monocyclische β-Lactamefinden pharmakologische Verwendung, wie z.B. die Monobactame.

WO97/21676 A1 betrifft monocyclische β-Lactam-Verbindungen, Azetidinone,Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen,die diese Verbindungen enthalten, sowie deren Verwendung in derBehandlung von Artherosklerose.

DieVeröffentlichungvon S. Heck, A.Dömlingin Synlett 2000, Nr. 3, S. 424-426 behandelt Multikomponentenreaktionen(MCR) von Oxoverbindungen, primärenAminen, Thiocarbonsäurenund einem speziellen Isocyanid, die zu 2,4-disubstituierten Thiazolenführen.

Indem Aufsatz von A. Dömling,I.Ugi in Angewandte Chemie 2000, 112, S. 3300-3344 werden Möglichkeitenvon Multikomponentenreaktionen mit Isocyaniden diskutiert.

Inden Zeitschriften Khim.-Farm.Zh. (1987), 21(10), 1210-16 und inRadiobiologiya (1985), 25 (3), S. 422-6 werden von V.K. Mukhomorovund V.K. Mikhomorov statistische Aspekte der radioprotektiven Wirkung vonMercaptoethylamin-Derivaten und deren Analoga in Verbindung mitihren Elektronen-Parametern behandelt.

DieDruckschrift EP 127543A2, die den Druckschriften CA1247596 und US 4656166 entspricht,betrifft antibiotisch wirkende Verbindungen, die von der Gruppeder Cephalosporine abgeleitet sind, ein Verfahren zu deren Herstellungund pharmazeutische Zusammensetzungen.

DieAufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein Verfahren zur Synthesebiciyclischer β-Lactame bereitzustellen.

Durchden Einsatz von β-Aminothiocarbonsäuren kanndie Synthese eines β-Lactamsdurch die Ugi-4-Zentren-3-Komponentenreaktion (I. Ugi, J. prakt.Chem 1997, 339, 499-516; A. Dömling,I. Ugi, Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3168-3210) mit einer Thiazolsynthese(S. Heck, A. Dömling,Synlett 2000, 424-426) kombiniert werden. Man erhält dabeieine biheterocyclische Verbindung der allgemeinen Formel (I) worin
R1, R2, R3, R4,R5, R6, R7 und R8 unabhängigvoneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxy-,Amin-, Nitro- oder Thiolgruppe, ein gegebenenfalls substituierterAlkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloaralkyl-,Heterocycloalkyl-, Heteroaralkyl-, oder ein Heteroarylrest sind.

DerAusdruck Alkyl bezieht sich auf eine gesättigte oder ungesättigte,geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome,vorzugsweise 1 bis 12 Koh lenstoffatome, besonders bevorzugt 1 bis7 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-,Isobutyl-, tert-Butyl, n-Hexyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, n-Octyl-, Allyl-,Isoprenyl- oder Hex-2-enylgruppe.

DerAusdruck Heteroalkyl bezieht sich auf eine Alkylgruppe, in der einoder mehrere Kohlenstoffatome durch mindestens ein Sauerstoff-,Stickstoff-, Phosphor- oderSchwefelatom ersetzt sind, z.B. eine Alkyloxygruppe wie z.B. Methoxyoder Ethoxy, oder eine Methoxymethyl-, Nitril-, Methylcarboxyalkylester-,Carboxyalkylester- oder2,3-Dioxyethylgruppe.

DerAusdruck Cyclo- bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte,cyclische oder verzweigte cyclische Gruppe, die einen oder mehrereRinge aufweist, die ein Gerüstbilden, welches 3 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 5 oder 6bis 10 Kohlenstoffatome enthält,z.B. die Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Tetralin- oder Cyclohex-2-enylgruppe.

DerAusdruck Heterocyclo- bezieht sich auf eine carbocyclische Gruppe,in der ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-,Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind. Ferner kanneine Heterocycloalkylgruppe durch eine Alkyl-, Heteroalkyl- oderArylgruppe substituiert sein, und kann beispielsweise für die Piperidin-,Morpholin-, N-Methyl-piperazin- oder N-Phenylpiperazingruppe stehen.

DerAusdruck Aryl bzw. Ar bezieht sich auf eine aromatische cyclischeoder verzweigte cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe hat,und durch ein Gerüstgebildet wird, das 5 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 5 oder6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält.Außerdemkann eine Arylgruppe durch Alkyl- oder Heteroalkylgruppen substituiertsein und kann z.B. eine Phenyl-, Naphthyl-, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl-,2-, 3- oder 4-Ethoxyphenyl-,4-Carboxyphenylalkyl- oder 4-Hydroxyphenylgruppe sein.

DerAusdruck Heteroaryl bezieht sich auf eine Arylgruppe, in der einoder mehrere Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-,Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind, z.B. die 4-Pyridiyl-,2-Imidazolyl-, 3-Pyrazolyl- und Isochinolinylgruppe.

DieAusdrückeAralkyl bzw. Heteroaralkyl beziehen sich auf Gruppen, die entsprechendden obigen Definitionen sowohl Aryl- bzw. Heteroaryl- wie auch Alkyl- und/oderHeteroalkyl- und/oder carbocyclische Gruppen und/oder Heterocycloalkyl-Ringsystemeumfassen, z.B. die Tetrahydroisochinolinyl-, Benzyl-, 2- oder 3-Ethylindolyl-oder 4-Methylpyridinogruppe.

DieAusdrückeAlkyl, Heteroalkyl, Cyclo-, Heterocycloalkyl, Aryl, heteroaromatischund Aralkyl beziehen sich auch auf Gruppen, in denen ein oder mehrereWasserstoffatome solcher Gruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oderJodatome ersetzt sind. Diese Ausdrücke beziehen sich weiterhinauf Gruppen, die mit unsubstituierten Alkyl-, Heteroalkyl, Aralkyl-oder Aralkyloxygruppen substituiert sind.

Imerfindungsgemäßen Verfahrenbevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R1,R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 unabhängig voreinander ein Wasserstoffatom,ein gegebenenfalls substituierter Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Aralkyl-,Cycloalkyl-, Cycloaralkyl-, Heterocycloalkyl-, Heteroaralkyl-, oder einHeteroarylkrest sind.

Besondersbevorzugt im erfindungsgemäßen Verfahrensind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R1 ein Wasserstoffatomist.

Desweiteren werden im erfindungsgemäßen VerfahrenVerbindungen der allgemeinen Formel (I) bevorzugt, bei denen R3kein Wasserstoffatom ist.

Imerfindungsgemäßen Verfahrenweiter bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denenR7 und R8 Wasserstoffatome sind.

Desweiteren bevorzugt sind im erfindungsgemäßen Verfahren Verbindungender allgemeinen Formel (I), bei denen R2 einen Gruppe der FormelCOOR9 ist, wobei R9 ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierterAlkyl, Heteroalkyl-, Aryl-, Aralkyl, Cycloalkyl-, Cycloaralkyl-,Heterocycloalkyl-, Heteroaralkyl-, oder ein Heteroarylrest ist.

DieVerbindungen der allgemein Formel (I) werden in dem erfindungsgemäßen Verfahrenzur Darstellung dieser Verbindungen durch die Umsetzung von Verbindungender Formeln II, III und IV miteinander hergestellt, wobei die Reste wie obendefiniert sind und X eine Abgangsgruppe wie z.B. F, Cl, Br, I, NR10R11,OR12 oder SOnR13 ist, worin R10, R11, R12und R13 unabhängigvoneinander ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierterAlkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloaralkyl-,Heterocycloalkyl-, Heteroaralkyl-, oder ein Heteroarylrest sindund n = 0, 1, 2 oder 3 sind.

Bevorzugtim erfindungsgemäßen Verfahrenist X = F, Cl, Br, I oder NR10R11.

Besondersbevorzugt ist X = N(Me)2 im Verfahren dervorliegenden Erfindung.

Weiterbevorzugt werden in dem erfahrungsgemäßen Verfahren Alkohole wiez.B. Methanol, Ethanol oder Benzylalkohol als Lösungsmittel eingesetzt.

Desweiteren bevorzugt wird die Reaktion unter Feuchtigkeitsausschlussin dem erfindungsgemäßen Verfahrendurchgeführt.

Fernerkönnenpharmazeutische Zusammensetzungen mindestens eine Verbindung derFormel I enthalten.

UnterSchutzgasatmosphäreund strengem Wasserausschluß werden5 mmol der β-Aminothiosäure (IV)(Die Darstellung verläuftanalog zu dem fürdie entsprechenden α-Aminothiosäuren beschriebenenVerfahren: T. Wieland, K. E. Euler, Chem. Ber. 1958, 91, 2305-2308) in 10 ml Methanolmit der äquimolarenMenge MgSO4 versetzt. Unter Kühlung auf –15°C werden5 mmol des Aldehyds bzw. Ketons (III) in 5ml Methanol zugetropft.Man läßt über Nachtvorkondensieren und gibt anschließend in der Kälte 5 mmoldes Isocyanids (II) (U. Schöllkopfet al. Liebigs Ann. Chem. 1979, 1444-1446) in 10 ml Methanol zuund läßt die Reaktionsmischungeinen Tag bei RT reagieren (gegebenenfalls kann auf 40-50°C erwärmt werden).Der Reaktionsfortschritt wird mittels DC kontrolliert.

Nachdemdas Isonitril abreagiert hat, wird das Methanol im Vakuum entfernt,der Rückstandin 40 ml Dichlormethan aufgenommen und nacheinander mit 1%iger Phosphorsäure, gesättigterNatriumhydrogencarbonatlösungund Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum das Lösungsmittelentfernt. Die Aufreinigung erfolgt durch Säulenchromatographie. SynthetisierteBeispiele: R1, R6, R7, R8 = H